Geboren in Berkeley, Kalifornien, am 25. Februar 1944.
Grassle wurde am 25. Februar 1944 in Berkeley, Kalifornien, geboren. Ihr für US-Ohren recht ungewöhnlicher Nachname wird "Grass-ley" ausgesprochen.
Bereits 1955 war sie in einer Folge der TV-Serie "Rauchende Colts" zu sehen. Inzwischen hat sie in vielen TV-Filmen, TV-Serien und Kinofilmen die unterschiedlichsten Rollen übernommen.
Grassle studierte Englisch und Theaterwissenschaften an der University of California in Berkeley. Nach ihrem Abschluss 1964 gewann sie ein Stipendium und studierte an der "London Academy of Music and Dramatic Arts". Danach kehrte sie nach New York zurück und arbeitete in einem Theater-Ensemble am Broadway sowie in drei verschiedenen Soap-Operas. Eine der ersten Rollen, für die Karen Grassle vorsprach, war die Rolle der Caroline "Ma" Ingalls in der TV-Serie "Unsere kleine Farm" - sie spielte sie von 1972 bis 1984.
In einer Vielzahl von erfolgreichen Serien war Karen Grassle als Gast-Star zu sehen, u. a. in "The Love Boat" und "Hotel". Außerdem ist sie die Sprecherin für die "Little House on the Prairie"-Video-Serie.
Karen Grassle hat eine Adoptiv-Tochter, die 1985 geboren wurde und mit der sie in Louisville, Kentucky, lebt.