Anderson wurde am 26. September 1962 in Berkeley, Kalifornien geboren. Sie war eine erstklassige Schülerin und durfte deshalb vorzeitig den Highschool-Abschluss machen.
Ihre Karriere im Showgeschäft begann, als ein Tanzlehrer ihre Eltern dazu drängte, einen Agenten für sie zu suchen. Die Nachfrage nach der blonden, blauäugigen Schönheit war groß. Sie begann mit Auftritten in der Fernsehwerbung, kurz darauf bot man ihr zahlreiche Rollen in Fernsehfilmen und Serien wie "The Brady Bunch" (1973) und "Shaft" (1973) an.
1974 wurde Melissa Sue Anderson für die Rolle der Mary Ingalls in der Serie "Unsere kleine Farm" engagiert. Sie spielte den Part bis zum Ende der Serie im Jahr 1983. Viele Schauspielerinnen sind privat ganz anders als die Figuren, die sie spielen, aber Melissa Sue Anderson gehört nicht dazu. Im wahren Leben war sie als Kind der Mary Ingalls sehr ähnlich - ein ruhiges, etwas schüchternes Mädchen, das lieber Bücher las, statt auf Bäume zu klettern.
1990 spielte Melissa Sue Anderson in "Verbotene Nächte" erneut an der Seite ihrer "Serien-Schwester" Melissa Gilbert. Die hübsche Blondine spielt heute noch in zahlreichen (TV-) Filmen mit.