Melissa Gilbert wurde am 8. Mai 1964 in Los Angeles, Kalifornien, geboren. Sie stand zum ersten Mal im Alter von drei Jahren für einen Fernsehwerbespot vor der Kamera. Sie war auch in Fernsehserien wie "Rauchende Colts" (1972), "Emergency" (1972) und "Love Boat" (1978) zu sehen.
Ihr Interesse am Showgeschäft liegt in der Familie: Melissas jüngerer Bruder Jonathan ist ebenfalls in "Unsere kleine Farm" als Willie Oleson zu sehen, ihre Schwester Sara ist vor allem durch ihre Rolle als Darlene in der Comedy-Serie "Roseanne" (1988-1997) bekannt.
Seit dem Ende der Serie "Unsere kleine Farm" im Jahre 1984 hat Melissa Gilbert in zahlreichen Filmen mitgespielt (u.a. "Blut aus der Vergangenheit", 1993, "Eingeschneite Herzen", 1996). Melissa Gilbert hat zwei Kinder: ihren 1988 geborenen Sohn Dakota aus ihrer ersten Ehe mit Bo Brinkman ("Die Doppelgängerin", 1991) und den 1995 zur Welt gekommenen Michael Garrett, den sie nach ihrem Kollegen Michael Landon benannt hat.
Michael stammt aus ihrer zweiten Ehe mit dem Schauspielkollegen Bruce Boxleitner ("Agentin mit Herz", 1983-1987), mit dem sie seit dem 1. Januar 1995 verheiratet ist.
Melissa Gilbert hat zweimal - 1983 und 1984 - den YOUNG ARTIST AWARD als "Beste junge Darstellerin in einer TV-Serie" gewonnen und ist auch die jüngste Schauspielerin, die mit einem Stern auf dem berühmten "Walk auf Fame" verewigt wurde.